Elucidating the phenotypic variability of a single cardiac sodium channel mutation: a multiscale computational approach

Descritta per la prima volta nel 1999, la mutazione SCN5A-1795insD compromette l'inattivazione veloce della corrente del sodio e ne riduce drasticamente il picco. Ciò si riflette in una insolita combinazione di sintomi tipici delle sindromi long-QT-tipo 3 e Brugada (BrS). Attualmente si registrano ancora numerose questioni irrisolte relative agli aspetti biofisici di questa condizione e alla variabilità fenotipica attraverso cui questa patologia si manifesta. Utilizzando un approccio computazionale e multi-scala abbiamo acquisito una conoscenza più approfondita circa questa condizione potenzialmente mortale. Partendo dalla versione aggiornata del modello di elettrofisiologia cellulare O'Hara-Rudy dynamic e sfruttando la metodologia delle popolazioni di modelli, abbiamo costruito quattro popolazioni di cellule e due popolazioni di fibre rappresentanti soggetti sani e malati, incorporando nella modellazione dati sperimentali e clinici. I risultati delle simulazioni riproducono la variabilità fenotipica di questa patologia. Tali risultati sottolineano il ruolo della componente veloce della corrente di sodio nel sostenere il complesso QRS e di entrambe le componenti della corrente di sodio, lenta e veloce, nel determinare il prolungamento dell'intervallo QT. Lo studio degli effetti transmurali della mutazione mostra una dispersione nella durata del potenziale d'azione che si riflette in tessuto attraverso una maggiore dispersione transmurale di ripolarizzazione (TDR). La TDR potrebbe rappresentare un nuovo biomarker per la diagnosi clinica. Questo studio individua potenziali target terapeutici, supportando l'utilizzo di bloccanti della componente lenta della corrente di sodio e della corrente transitoria uscente di potassio. Questo studio fornisce inoltre evidenze in supporto alla teoria di depolarizzazione come meccanismo causale per la BrS. Le analisi confermano il ruolo della frequenza cardiaca nel prolungare l'intervallo QT nei pazienti portatori della mutazione.