A systematic study on Paclitaxel prodrugs synthesis: novel tools for bio-responsive nanoparticles preparation

Il cancro è una patologia estremamente complessa ed eterogenea. Ogni neoplasia richiede un approccio differente e personalizzato, ed i trattamenti convenzionali presentano numerose limitazioni, fra cui scarsa selettività con conseguente tossicità sistemica e insorgenza di fenomeni di resistenza. Al fine di superare tali limiti, la ricerca oncologica ha dato grande impulso allo sviluppo di terapie combinate che agiscano sinergicamente. In particolare, la terapia fotodinamica rappresenta un approccio innovativo che, in combinazione con farmaci chemioterapici, ha dimostrato di ridurre l’incidenza di resistenza farmacologica e di aumentare l’efficacia terapeutica. Al fine di controllare e migliorare la biodisponibilità di più agenti terapeutici somministrati insieme, si ricorrere alla progettazione e realizzazione di specifici nanosistemi biocompatibili e biodegradabili. Sulla base di queste premesse, questo progetto di tesi ha riguardato la preparazione e caratterizzazione di cinque dimeri farmacologicamente inattivi di un chemioterapico, il paclitaxel (PTX), caratterizzati dalla presenza di diversi linker che, nelle condizioni redox dell’ambiente tumorale, vengono scissi e liberano il PTX. In seguito, tramite nanoprecipitazione sono stati preparati due diversi nanosistemi: Dim5_IR780@HSA: a base di albumina umana (HSA) contenente un dimero, in combinazione con un fotosensibilizzante, IR780, per il trattamento bimodale foto- e chemioterapico del tumore e Dim12@NPs: contenente un dimero del PTX, con una porzione altamente selettiva nei confronti dell’HSA endogena, Evans Blue troncata (tEB), e che, in vivo, forma dei nanocomplessi stabili con la proteina. In particolare, Dim5_IR780@HSA ha dimostrato la capacità di sviluppare ROS in seguito ad irraggiamento luminoso e di rilasciare gradualmente nel tempo il farmaco attivo in condizioni ossidanti. Mentre, Dim12@NPs, in vitro, si lega efficacemente all’HSA, sviluppando dei nanocomplessi stabili nel tempo.