Perché si può morire di Sindrome di Brugada? Un contributo alla comprensione dei meccanismi dalla simulazione numerica del potenziale d’azione cardiaco

La Sindrome di Brugada (BrS) è una patologia caratterizzata da disfunzioni del sistema di conduzione cardiaco, che aumenta il rischio di morte cardiaca improvvisa dovuta ad aritmie ventricolari, in assenza di alterazioni strutturali del cuore. La diagnosi si basa sull'analisi del tracciato ECG, infatti, i pazienti affetti dalla sindrome presentano anomalie in comune. Il tipico pattern ECG, tuttavia, può rimanere latente e i pazienti asintomatici: il primo sintomo spesso coincide con la morte. Le mutazioni del gene SCN5A, codificante il canale cardiaco del sodio, sono considerate la causa più comune dello sviluppo della sindrome, quando non ereditaria. Recentemente, è stata identificata una nuova mutazione (S805L) associata alla BrS. Dalla sua caratterizzazione su cellule HEK 293 e da esperimenti di current-clamp su cellule ventricolari di guinea pig, è stata formulata una nuova ipotesi sull'insorgenza del fenotipo patologico della BrS: la riduzione della corrente di sodio è enfatizzata a potenziali di riposo più negativi rispetto a quelli fisiologici e questo può provocare fenomeni aritmici. Lo scopo della tesi è quello di analizzare, tramite simulazione numerica di modelli matematici di potenziale d’azione ventricolare, come alcuni fattori influenzino il potenziale di riposo cellulare. Allo stesso tempo si vuole verificare come un’eventuale iperpolarizzazione del resting amplifichi l’effetto della mutazione sulla corrente di sodio. Per fare questo, sono state attuate delle modifiche ai modelli Luo-Rudy e O’Hara-Rudy e sono stati definiti dei set di parametri per riprodurre sia la condizione in Wild-type che mutata. Da questa analisi è stato ipotizzato che il fattore incisivo, per quanto riguarda gli aspetti già citati, sia il calo della concentrazione di potassio extracellulare. Infatti, è simulando una condizione di ipokaliemia che si è misurata la maggior perdita di funzione del canale del sodio, che potrebbe causare eventi aritmici letali nel paziente.