Utilizzo di modelli computazionali di cardiomiociti derivati da staminali umane per la valutazione del rischio proaritmico dei farmaci

"All’inizio del nuovo millennio sono stati ritirati dal mercato diversi farmaci a causa del loro potenziale rischio proaritmico. Per limitare questo problema nel 2005 sono state promulgate due linee guida molto stringenti, S7B ed E14, per la valutazione preclinica e clinica del potenziale rischio proaritmico dei farmaci. A seguito non vi è più stato nessun ritiro di farmaci, ma si è notevolmente rallentato lo sviluppo di nuove molecole. Per superare questo problema, nel 2013 è stato proposto un nuovo metodo meccanicistico di valutazione del rischio proaritmico dei farmaci tramite una prima fase di classificazione in alto, medio, basso rischio attraverso un modello computazionale di cellula ventricolare umana adulta con conseguente conferma dello score tramite l’utilizzo in vitro di HiPSC-CM. L’obiettivo della mia tesi è stato quello di comprendere se anche un modello computazionale di HiPSC-CM possa essere utile in questo nuovo paradigma. Per questo ho testato, con questo nuovo modello, tre farmaci appartenenti alle tre diverse categorie di rischio confrontandone i risultati con quelli di un modello di cellula ventricolare umana. Infine ho utilizzato il modello computazionale di HiPSC-CM per investigare gli effetti proaritmici di un farmaco indicato in letteratura come a potenziale rischio in condizioni di ipokaliemia, ma non ancora classificato dal nuovo metodo di valutazione. Il modello HiPSC-CM si è mostrato particolarmente sensibile ed efficiente nella simulazione di possibili effetti indotti dal farmaco sulla gestione del calcio intra-cellulare, permettendo di investigare meccanismi non rilevabili dal modello computazionale di cellula ventricolare umana. Il modello di HiPSC-CM si propone quindi come un utile strumento computazionale per la valutazione del rischio proaritmico dei farmaci nell’ambito del nuovo paradigma. Potrebbe inoltre essere utile a livello di ricerca per comprendere meglio il potenziale d’azione cardiaco e tutti i processi che lo generano."