Generation and calibration of population of models to investigate iPS cell derived cardiomyocyte electrophysiology.

Le malattie cardiache, ed in particolare i disturbi del ritmo cardiaco, sono una delle principali cause di morte nel mondo, per questo motivo rappresentano una tematica su cui si concentra l’interesse della comunità scientifica. Tuttavia, i meccanismi di regolazione a livello cellulare nell’elettrofisiologia cardiaca sono affetti da una certa variabilità da individuo a individuo che deve essere investigata per la predizione della risposta del tessuto cardiaco a specifiche terapie. Uno dei limiti nell’attuale modellistica matematica risiede proprio nel fatto che non si tiene conto di questa variabilità intercellulare perdendo così informazioni importanti. Per superare questi limiti, sono stati sviluppati modelli in silico che consentono di pianificare nuovi esperimenti e formulare ipotesi con il vantaggio di abbattere sia i costi che i tempi richiesti dagli esperimenti in laboratorio. In particolare, in questo lavoro di tesi ci si è avvalsi dell’approccio delle popolazioni di modelli (PoMs) con lo scopo di descrivere la risposta di cellule hiPS-CSs a due farmaci, E4031 e Nifedipina, che bloccano specifici canali ionici cardiaci. Il primo passo è stato quindi quello di costruire una popolazione di 20000 modelli, randomizzando entro un certo intervallo i parametri corrispondenti alle conduttanze massime delle correnti ioniche cardiache, poi la popolazione è stata raffinata scartando tutti i modelli che non mostravano un potenziale d’azione fisiologico. Il passo successivo è stata la “calibrazione sperimentale”, cioè il confronto tra le simulazioni e i dati sperimentali relativi ai due farmaci. I risultati mostrano come le simulazioni ottenute, seguono in maniera quasi soddisfacente i dati sperimentali per il bloccante della ICaL ma non sono rappresentativi dei dati per il blocco della IKr i quali presentano una morfologia del potenziale d’azione diversa rispetto quello delle cellule virtuali.